國立成功大學醫學院微生物及免疫學研究所 黎煥耀教授

醫學微生物─免疫學講義/1,護理二

免疫系統的簡介 (Introduction to the Immune System) & 免疫細胞 (Cells Involved in Immune System)

參考資料:Roitt, Brostoff & Male, Immunology, 5th, Chapter 1 & 2

課程目標:

1. 免疫學涵蓋的範圍,從生理上的防禦,抵抗病原菌的感染,至生理病態    上造成組織的傷害,皆扮演非常重要的角色。

2. 免疫力的定義與範圍,免疫系統的特性及運作的基本原則。

3. 不同免疫細胞的特性、功能及區分。

I. 免疫系統的簡介(overview of immune system)

1. 免疫系統是生物體防禦外界異物,尤其是病原菌感染的最重要系統     ,因此它必須能區分出病原菌(非自我,nonself)和非病原菌(自我,self),     殺死病原菌,保護自我。Immune 在拉丁語上是指 "免於什麼的威脅”     ,免疫系統可以使我們免於病原菌的威脅。因此免疫學也可以說是     一門探討 self/nonself 如何區分的學問。

2. 免疫系統廣義地說包括先天性免疫力(innate immunity)和適應性免疫力     (adaptive immunity),前者是指急性反應物 (acute phase proteins),補体     (complement)及吞噬細胞(phagocytes)等,後者是指淋巴細胞(lymphocytes),     也就是狹義的免疫系統,這二者之間的差別在於特異性(specificity)及記憶性     (memory)。所謂(適應性)免疫系統能針對某特定抗原,產生具抗原特異性的     免疫力,並且具有記憶作用,第二次反應會比第一次反應快且高。相對的先天     性免疫力,每次的反應程度都一樣,先天性免疫系統和適應性免疫系統之間     會互相影響。

3. 免疫力(immunity)可以是体液性的免疫力(humoral immunity)如抗体,或細胞性     的免疫力(cellular immunity)如殺手T-細胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)。     產生免疫力是一連串的細胞間的互相作用的結果,它可以分成二個階段,第一     階段為誘導階段(induction phase),抗原透過抗原呈獻作用(antigen presentation)     活化具抗原接受體(antigen receptor)的淋巴細胞,產生了抗體或殺手細胞等免     疫力,第二階段為作用階段(effector phase),這些具抗原辨識的抗體或殺手細胞,     中和掉抗原或殺死標的細胞,排除了這些異物抗原。

4. 能執行免疫力的細胞包括吞噬細胞(phagocytes)和淋巴細胞(lymphocytes),吞噬     細胞是一群具吞噬(phagocytosis)能力的細胞,它們對抗原沒有選擇性。而淋巴     細胞是具特殊功能的細胞,如B-細胞製造抗體,殺手T-細胞(cytotoxic T cells)     殺死病毒感染的細胞,幫助T-細胞(Th cells)幫助其他細胞活化或幫助B-細胞產生     抗體。淋巴細胞是靠著他們細胞膜上的抗原接受體(antigen receptor) 和抗原結合,     一般而言,B-細胞可以辨識完整的抗原分子(intact antigen),而T-細胞只能辨認已     處理過的抗原片斷分子(processed antigen)。

5. 無性繁殖選擇學說(clone selection theory)是免疫學上一個很重要的理論,抗原     可以刺激那些具有特定抗原受體的淋巴球,引起他們的增生,合成免疫力,以便     之後消滅這些抗原,這也是免疫系統具抗原特異性(antigen specificity)的緣故。

6. 所謂抗原(antigen)是指任一化學物,能被抗體(antibody)所辨識,而免疫抗原     (immunogen)則是指一個抗原,它本身即具有刺激淋巴細胞產生抗體的能力,抗原     不必然是免疫抗原。不完全抗原(hapten,如dinitrophenol, DNP)是一個抗原但     不是免疫抗原(immunogen),因為它單獨不能刺激淋巴細胞產生anti-DNP抗体,     它必須借助攜帶者(carrier)之幫忙,才能產生anti-DNP抗体,所以又稱作     不完全抗原。

7. 抗原被抗体辨識或結合的地方叫抗原決定位(antigenic determinant或epitope)。     抗原上的決定位通常含 6~8 個胺基酸,它可以是三度空間的構造(conformation     structure),如抗体結合到蛋白質暴露在外面的位置,如果將蛋白質變性(protein     另一種抗原決定位是二度空間的構造(sequence determinant), T-細胞所辨認的     抗原決定位,便是此種一連串胺基酸組成的抗原決定位,它和主要組織相容抗原     (major histocompatibility complex, MHC)上的 classI/II在一起,而與 T-細胞     上的 T-細胞受器(T cell receptor, TCR)結合,一個抗原通常有好幾個抗原決     定位,構造越複雜,分子量越大,它的抗原決定位愈多。T-細胞和B-細胞辨認的     抗原決定位可以是不同的。

8. 一個化合物要成為好的免疫抗原(immunogen),須有下列條件:

a. 它必須被免疫系統認為是一個外來者(non-self),而且有淋巴細胞能辨識(recognize) 它。

b. 它的分子量通常要大於10,000,分子量越大越複雜,越容易成為好的抗原。

c. 蛋白質是一個好的抗原,核酸(nucleic acid)或脂質(lipid)不是好的抗原。

d. 抗原決定位可接觸性(accessibility of the epitope),抗原決定位一定要能被 B, T-細胞     或抗體看得見,比如抗原一定要能被吞噬後處理,透過抗原呈獻作用才能刺激免疫反應。

注意: Antigen/ immunogen/ tolerogen/ allergen/ hapten/ carrier/ T-dependent      antigen/ T-independent antigen 的差別

9. 免疫學在西方醫學最早是由英國的琴納醫生(Dr. Jenner)用在天花(small pox)     的疫苗預防上,之後法國巴斯德(Pasteur)更進一步地發揚光大。至今免疫學     在醫學上的貢獻,可以由諾貝爾醫學獎頒發給從事免疫學研究的科學家數目     之多而得知其重要性。

10. 免疫力是來保護我們個體免於病原菌的感染,因此如果因為病毒感染,如人類     免疫缺乏病毒(human immunodeficiency virus, HIV)的感染,造成後天性免疫     缺乏病症(acquired immunodeficiency symdroms, AIDS),或先天遺傳形成的     免疫缺乏病症(immunodeficiency),會使這些人無法抵抗感染。反過來說,有時     免疫力太強也會造成疾病,如自体免疫疾病(autoimmunity),過敏反應(allergy),     這些過度敏感(hypersensitivity)造成的反應引起的疾病,是臨床上常見的免疫     疾病,另外移植(transplantation)時,我們也希望能關掉或降低免疫反應。但     對於癌細胞(tumor),又希望能增強免疫系統來殺掉癌細胞。因此整個免疫     系統的調節,從疫苗(vaccine)的預防,到發炎反應造成的組織傷害和現代     醫學實習習相關。

II. 免疫細胞(immune cells)

1. 免疫系統是由骨髓的骨幹細胞(stem cells)經分化成二個系統(lineage)。

a. 淋巴系統(lymphoid lineage):T-細胞,B-細胞和自然殺手細胞(NK cells)。

b. 骨髓系統(myeloid lineage):單核血球(monocytes)/巨噬細胞(macrophages)和     多形核白血球(polymorphonuclear granulocyte)包括中性球(neutrophils),     嗜鹼白血球(basophils),和嗜伊紅血球(eosinophils)。

2. 淋巴細胞(lymphocytes),它主要在主要淋巴器官(primary lymphoid organ)如胸腺     (thymus)及骨髓(bone marrow)產生,每天有 109 個,人體大約有 1012 個     淋巴細胞。在血液裏20%的白血球是淋巴細胞,它的大小約 6~10μm 直徑。

a. 在胸腺(thymus)分化成熟的細胞,稱來自胸腺的細胞(thymus-derived lymphocytes, T-cells)     或T-細胞,在骨髓(bone marrow)成熟來自骨髓的細胞(bone marrow-derived     lymphocyte, B-cells)或B-細胞。

b. 淋巴細胞(lymphocytes)是一群異質性(不同成份形成的,heterogeneous)的細胞,可以     根據細胞表面上的標幟,如CD (cluster designation) 來分成不同次細胞族群(subsets)。

c. T-細胞有幫助性T-細胞(Th1, Th2),殺手T-細胞(Tc, cytotoxic T lymphocyte, CTL),抑制性     T-細胞(Ts),延遲性 T-細胞(TDTH)... 等,每一種細胞有它特定的功能及特定的 CD標幟,     如 Th1/ Th2 為 CD4+陽性,殺手T-細胞為 CD8+陽性。

d. T-細胞上辨認抗原的構造是抗原接受体(T cell receptor, TCR),TCR有二種 TCR-1 (γδ),     TCR-2 (αβ),血液中的 T-細胞 90~95% 是 αβ型式。 只有5~10%或在黏膜區的     T-細胞是 γδ型式,γδT-細胞的角色尚未清楚。T-細胞受体看到的抗原是抗原     決定位(epitope) 和主要組織相容抗原(MHC)連接在一起,CD4+ Th     看MHC classII, CD8+ Tc 看MHC class I。

e. B-細胞上辨認抗原的構造是細胞膜上的IgM或IgD,構成所謂B-細胞抗原接受体     (B cell antigen receptor, BCR)。和T-細胞的抗原接受体不同的是,B-細胞的     抗原接受体可以直接結合抗原。

f. 自然殺手細胞(Natural Killer cells, NK cells) 是一群在血液中可達15%的     淋巴細胞,在形態上是稱作large granular lymphocytes,NK 細胞可以殺死某些     癌細胞或病毐感染過的細胞。

3. 單核的吞噬細胞(mononuclear phagocytes),主要執行二種功能,一是吞噬抗原,     所謂專業的吞噬作用(professional phagocytosis),另一是處理後再呈獻抗原     決定位給 T-細胞的抗原呈獻作用(antigen presentation)。

a. 很多細胞如單核白血球(monocytes)、巨噬細胞(macrophages)、蘭格漢氏細胞     (Langerhans' cells)、interdigitating細胞、follicular dendritic 細胞、     Kupffer細胞或小神經膠質細胞(microglial cell)皆有抗原呈獻作用的功能。

b. 單核白血球/巨噬細胞具有黏著(adhere)到玻璃(glass)或塑膠(plastic)器皿     的特性,它們除了有吞噬作用、抗原呈獻作用的功能外,還能釋放細胞激素如     TNFα, IL-1, IFNs ...等,可以影響淋巴細胞的活化。

4. 抗原呈獻作用(antigen presentation)

a. 打入體內的抗原,絕大部份都被分解掉,只有 <1%的抗原透過抗原呈現作用     參與免疫反應,所以抗原的呈現是免疫反應的速率決定步驟,所謂抗原的處理     是指巨噬細胞(macrophage)將抗原吞噬進入吞噬溶酷体(phagolysosome),分解     成片斷,其中某特定的片斷(即epitope)再和MHC classII結合,這種胜呔和     MHC的連結(peptide/MHC)和T-細胞上的T-細胞受体(TCR)作用,就能刺激T-細胞     活化。

b. 抗原呈獻作用有二種方式,外在路徑(exogenous pathway)是指對於水溶性蛋白     質(soluble protein),經由吞噬作用,分解後再和MHC classⅡ分子結合刺激     CD4+ Th-細胞,幫助B-細胞,產生抗體。另一個是內在路徑(endogenous     pathway),假如是病毒感染細胞,病毒在細胞內複製,一些病毒的蛋白會和体內     的MHC classⅠ結合,刺激CD8+ Tc 細胞。

c. 抗原(antigen)要經過處理(process)後透過peptide/ MHC 方式才能刺激T-細胞,     吞噬作用(phagocytosis)和抗原呈獻作用(antigen presentation)可以分成二件     事,有些細胞不必經由吞噬作用也可以呈獻抗原作,如己活用的B-細胞(activated B)     利用它的表面免疫球蛋白(surface immunoglobulin)也可以做為抗原呈獻細胞     (antigen presenting cells, APC)。

5. 多形核白血球(polymorphonuclear granulocyte, PMN)又叫顆粒白血球(granulocytes),     它是由骨髓產生,人體每分鐘產生 80×106 個,它的壽命只有2~3天,(單核血球     則有幾個月到幾年),它構成體內白血球(leukocytes) 的 60~70%。PMN可以在     血管內或血管外(extravascular site)找到。PMN會透過黏著血管的內皮細胞,     經由所謂血球滲出現象(diapedesis),離開血管,進入組織。PMN的主要功能是吞噬     作用,吞噬後它即死掉,在細菌感染時,血液的 PMN會迅速增加,用來抵抗及吞噬     細菌,因此若因治療或其他遺傳因素造成 PMN缺失,則易有伺機性細菌感染。

a. 中性球(neutrophils),它佔PMN的 90%,大小約10~20 μm 直徑,它受趨化因子     (chemotactic factors)如補體、激呔(kinin)、分解纖維蛋白系統活化產物,甚至細菌     的成分的刺激,會利用血球滲出方式(diapedesis)離開血管,產生發炎反應。中性     球內含有很多酵素,或有害物質,可以殺死細菌或傷害組織,它是發炎組織中     最常見的細胞。

b. 嗜伊紅血球(eosinophils),它佔血液內白血球的 2~5%,細胞內的顆粒(granules)     含有一些物質,它在氣喘(asthma)或寄生蟲感染扮演重要的角色。

c. 嗜鹼白血球(basophils)在血液內佔白血球的 0.2%,在組織中的肥胖細胞(mast     cells),其功能和嗜鹼白血球類似。肥胖細胞分成兩類,一種是黏膜的肥胖     細胞(mucosal mast cells),另一是結締組織的肥胖細胞(connective tissue     mast cells)。肥胖細胞內顆粒的媒介物和氣喘過敏很有關係。

Critical thinking: 1. 免疫系統為什麼要如此費週章的演化,以適應各種不同的病原菌? 2. 如果一個人的免疫系統的發育上,有先天上的缺陷,會造成什麼樣的後果? 3. 免疫系統的細胞為什麼如此多的分類? 4. 各種 T-細胞的功能如何?我們如何區分它們?

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